甲状腺癌中最常见的病理类型是甲状腺乳头状癌，PTC占甲状腺癌的80%～85%。肿瘤的预后与组织学类型、分级及淋巴结转移等密切相关，其中淋巴结转移是非常重要的临床病理参数。甲状腺乳头状癌的治疗方法以手术切除为主，对于伴有远处转移的患者临床疗效不显著，且临床PTC对放、化疗不敏感。目前研究的与PTC发生、发展有关的肿瘤分子很多，如:BRAF-V600、miRNA、IncRAN、MDM2等，但其在PTC中的具体机制仍不清楚。研究PTC的早期诊断及影响临床病理特征的因素尤为重要，并为与之相应的靶向药物研发提供理论参考，现将PTC发生、发展肿瘤相关分子的研究予以综述。
1 BRAF-V600E基因突变
丝氨酸/苏氨酸激酶 v-RAF 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1(BRAF)参与高致癌性RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，调控细胞的生长、增殖和凋亡。大约7%的癌症病例携带BRAF突变, 包括100%毛细胞白血病(HCL)、50%的黑色素瘤、30%的甲状腺乳头状癌、10%的结直肠癌和3%的非小细胞肺癌。98%的BRAF突变是15号外显子的1 799位核苷酸上的胸腺嘧啶转换成腺嘌呤，导致氨基酸残基600位上的谷氨酸取代了缬氨酸，即BRAF-V600E。BRAF-V600E突变在甲状腺只发生在PTC中，而在滤泡型甲状腺癌、髓样甲状腺癌、良性甲状腺肿瘤及正常甲状腺组织中从未发生。Ylli等人[1]采用dPCR在100例甲状腺肿瘤(10例滤泡腺瘤、10例滤泡癌、5例髓样癌和75例PTC)中提取的DNA用于检测BRAF突变，在PTC中检测出BRAF-V600E为56%，在其他肿瘤中均未检出。周迪等[2]研究发现89例PTC 中突变率为78.61%，且与被膜侵犯有关，与性别、年龄、病灶大小、淋巴结转移、肿瘤个数均无明显相关性。 钟巧囡等人[3]收集明确诊断的PTC244例，采用免疫组织化学方法检测BRAF-V600，结果BRAF-V600E仅在癌细胞中表达，阳性率为86.48%，有淋巴结转移和/或被膜侵犯者BRAF-V600E蛋白表达率高于无转移和/或被膜侵犯者，且差距具有统计学意义，表明BRAF-V600E突变可能导致了PTC的发生、发展，并且使PTC细胞具有更高的侵袭和转移能力。Henke等[4]进行了508例迄今为止美国单一机构中最大患者队列和最长随访时间的PTC回顾性研究，分析了BRAF突变与PTC之间的关系，发现67%的患者存在BRAF突变，多因素分析，突变的存在仅能预测荚膜的侵袭、颈部淋巴结受累和典型乳头状组织学，与有无复发生存期或疾病特异性生存期之间没有显著关系。目前BARF-V600E基因突变确实影响着PTC的发生与发展，但其是否能成为PTC基因治疗靶点还有待我们继续研究。
2 微小RNA
微小RNA(miRNA)是一种由21～25个核苷酸组成的非编码RNA，广泛分布于真核及原核生物中，参与细胞的增殖、凋亡、信号转导和癌变等生物学过程，多位学者发现miRAN参与胃癌、乳腺癌、肝癌等多种肿瘤的发生、发展。近年来研究发现miRNA参与甲状腺乳头状癌的增殖与侵袭，例如：林安忆等人[5]收集PTC、健康人群甲状腺组织和良性甲状腺肿瘤分别92例，通过荧光定量PCR的方法检测血清中miRNA-455、miRNA-222、miRNA-221的相对表达量，发现PTC患者血清中三者的含量显著升高,并且可以反映患者癌症病灶、转移情况以及浸润程度。Chen等人[6]收集PTC组织及其癌旁正常组织56例，采用实时定量聚合酶链反应和Western blot检测miR-497和yes-associated protein 1 (YAP1)的表达，结果显示癌组织中miR-497的表达明显低于正常组织，Ⅱ期患者miR-497相对表达明显低于Ⅰ期患者，与Ⅰ期和Ⅱ期患者相比，Ⅲ期患者miR-497的相对表达显著降低，此外，miR-497在无淋巴结转移患者中的相对表达明显高于淋巴结转移患者。最终发现YAP1是miR-497的靶基因，miR-497可通过调控YAP1抑制PTC细胞的增殖和侵袭。Wang等人[7]选取手术标本的良性甲状腺肿瘤伴乳头状增生患者28例(对照组)和甲状腺癌患者40例(PTC)， 结果PTC中hsa-miR-200a-5p的表达水平明显高于对照组，与TPO和CD56的表达呈负相关，与Galectin-3、MC、CK19、B-raf呈正相关，表明miR-200a-5p可以在分子水平上辅助PTC的诊断，作为PTC新的肿瘤标志物，可以有效区分PTC与伴有乳头状增生的甲状腺良性肿瘤。 Fan等[8]发现miR 451a可以抑制PTC细胞在体内、外的增殖，miR 451a的过表达在体外诱导PTC细胞系的凋亡和抑制上皮间充质转化，体内、外功能实验表明，miR 451a可以通过靶向PSMB8抑制PTC细胞的致癌能力，推测miR 451a可能通过抑制PTC中PSMB8的肿瘤启动子功能而发挥抑癌作用。
3 长链非编码RNA
long non-coding RNA(lncRNA)是一种新型不能编码蛋白质的RNA，长度超过200个核苷酸，研究表明lncRNA参与了染色质修饰、转录干扰、激活及基因组印记等重要调控过程，且在分子水平上调控该基因下游靶基因的表达。作为近几年的肿瘤分子生物学的研究热点，越来越多的研究表明lncRNA影响PTC的发生与发展。张荣嘉等人[9]通过检测34例PTC组织及相应的癌旁正常组织中ITGB-1(lncRNA家族中的一员)的表达情况，发现ITGB-1在PTC中的表达明显高于周围正常甲状腺组织，说明ITGB-1或许参与了PTC的发生发展，并且在PTC癌组织中的表达水平与淋巴结转移、被膜及腺体外侵犯有关。Liu等人[10]收集了40对PTC组织和癌旁正常组织，研究表明lncRNA-MIAT可能通过物理结合miR-324-3p和上调LASP1来促进PTC细胞的增殖和侵袭。Xiang等人[11]随机选取了41例PTC组织，研究Inc00511对PTC的作用，结果表明Inc00511作为癌基因通过CDKs促进PTC细胞的增殖。Liao等人[12]研究发现 lncRNA-CTC (CTC)抑制其下游的靶点MiR-146来抑制PTC细胞的增殖和侵袭。越来越多的研究表明，lncRNAs可能作为miRNA海绵调控癌症的发展。
4 TROP-2
人滋养层细胞表面抗原-2(Trop-2)是 Lipinski于1981 年利用单克隆抗体研究人体正常的滋养层上皮细胞和癌变的滋养层上皮细胞时在其细胞膜表面发现的四种表面抗原之一，同时发现 Trop-2 特异性表达于滋养层上皮细胞，其他正常组织细胞极少或零表达。大量文献报道Trop-2与女性生殖系统、消化系统恶性肿瘤等有关，近年来研究发现Trop-2与PTC的发生、发展有关。章萍萍等[13]采用免疫组化EnVision法检测100例甲状腺恶性病变(PTC 75例、滤泡癌10例、髓样癌10例、低分化癌5例)组织中TROP-2的表达情况，结果TROP-2在PTC中的阳性率为81.3%，在其他甲状腺恶性肿瘤和良性病变中均为阴性，而且TROP-2表达与PTC淋巴结转移和BRAF-V600E基因突变相关，表明TROP-2可能是一种具有高度特异性和敏感性的诊断PTC的标志物,TROP-2可预测PTC的分级、预后和BRAF-V600E基因突变状态。Liu等[14]发现PTC中有明显的TROP-2染色阳性，而甲状腺滤泡腺瘤和甲状腺其他类型癌中均未发现TROP-2着色，说明TROP-2染色模式对PTC具有高度特异性，这可能是一种潜在的诊断PTC的肿瘤标志物，有助于准确分类形态学上不明确的甲状腺滤泡样病变。Zargari等[15]证明了联合使用TROP-2和HBME-1能够可靠诊断形态模糊的癌，具有较高的敏感性和特异性，这两种标记物在PTC及其变体中特异性地显示出比滤泡癌更高的免疫反应活性。 李正锋等[16]研究表明Trop-2与PTC疾病的产生有密切相关, 并与PTC的转移及侵袭性相关。
5 FoxM1
叉头框转录因子M1 (FoxM1)属于叉头框家族，参与细胞有丝分裂G1期的过渡。研究表明高表达的FoxM1影响肿瘤的发生和发展,包括促进肿瘤细胞的生长、新生血管形成和肿瘤细胞的侵袭性。国内外研究发现FoxM1参与了胰腺癌、鼻咽癌、乳腺癌、子宫内膜癌、直肠癌等恶性肿瘤的发生，并影响其肿瘤细胞的侵袭性，近年来研究表明FoxM1参与了PTC的发生和发展。刘千玉等人[17]研究证实转染Fox M1可抑制人PTC细胞株的增殖, 降低细胞侵袭及迁徙能力,并且 Fox M1可能成为PTC新的基因治疗靶点。曾海勇等[18]选取PTC患者术后癌组织及其癌旁正常组织80例,采用SP法检测FoxM1、Ki-67、VEGF、p27表达，结果发现PTC组织的FoxM1表达明显高于癌旁正常甲状腺组织,表明FoxM1表达与PTC的发生有关。恶性肿瘤的糖代谢主要是无氧糖酵解，而不是有氧的三羧酸循环，这就是沃伯格效应，肿瘤细胞可能通过过度表达FoxM1来适应缺氧的微环境，袁浩等人[19]抑制TPC细胞系中FoxM1基因表达后，发现甲状腺癌细胞增殖分化及侵袭转移能力降低, 而且很可能是通过糖酵解途径来实现的。
6 其他
除上述肿瘤因子外还有众多的肿瘤标志物影响PTC的发生发展、临床病理参数及预后，包括已经应用于临床的CD56、CK19、HBME-1、galectin-3、TTF-1等，还包括一些正在研究中的因子，如：甲状腺肿瘤组织中KLF4的表达明显降低，而且过表达KLF4可显著降低甲状腺乳头状癌细胞的细胞活力、肿瘤侵袭迁移能力；HOPX启动子甲基化导致PTC的侵袭能力增强，HOPX的表观遗传沉默可能是解决癌症进展的线索，并可能作为PTC一种新的肿瘤标志物；BX2与MDM2蛋白协同促进甲状腺癌的发生、发展、侵袭和转移。目前国内外正在研究中的影响甲状腺乳头状癌的分子非常多，在此就不再一一详细的叙述，但值得对其进一步研究，以明确其对甲状腺乳头状癌细胞的具体机制，为日后PTC的筛查诊断及治疗建立理论基础。
综上所述，临床对PTC的良恶性诊断、鉴别诊断和治疗预后的研究已取得了不小的进展，但各个肿瘤相关因子的特异性和敏感性还有待提高。如今摆在我们面前的是迫切研究出对PTC敏感性高、特异性强而且花费低的肿瘤标志物及检测方法，用于临床PTC的筛查及诊断，以期待PTC患者早诊断、早治疗及预后好。
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文章来源：分子催化 网址: http://fzch.400nongye.com/lunwen/itemid-45866.shtml
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